Rispondere a un Form 483 della FDA

L’ispezione è finita, l’ispettore vi ha consegnato un Form 483 e nella stanza c’è silenzio. Ciò che accade nei quindici giorni lavorativi successivi influirà sull’esito più di qualsiasi cosa avvenuta durante l’ispezione stessa.

Perché quindici giorni lavorativi

La prassi dichiarata dalla FDA è che una risposta a un Form 483 ricevuta entro 15 giorni lavorativi dalla chiusura dell’ispezione viene esaminata prima che l’agenzia intraprenda ulteriori azioni – anche prima di emettere una warning letter.

È l’intera ragione per cui la finestra conta. Una volta chiusa, l’agenzia può procedere sulla sola base degli atti ispettivi. Finché è aperta, la vostra risposta fa parte degli atti su cui si decide.

Cos’è un Form 483 – e cosa non è

Il Form 483, Inspectional Observations, viene consegnato dall’ispettore alla direzione del sito al termine di un’ispezione. Elenca condizioni che, a giudizio dell’ispettore, possono costituire violazioni del Food, Drug and Cosmetic Act e delle norme collegate.

Non è una decisione definitiva dell’agenzia sulla conformità. Non è una warning letter. Non riporta ogni discussione avvenuta durante l’ispezione, e potrebbe non includere tutto ciò che l’ispettore ha annotato.

A parte, l’ispettore redige l’Establishment Inspection Report (EIR), il resoconto completo. L’ispezione viene infine classificata come No Action Indicated (NAI), Voluntary Action Indicated (VAI) o Official Action Indicated (OAI). La vostra risposta concorre a questa classificazione.

La checklist dei quindici giorni

Giorni 0–2: contenere e convocare

• Trascrivere ogni osservazione parola per parola in un documento di tracciamento. Non parafrasare: è al testo esatto che dovete rispondere.
• Nominare un unico responsabile della risposta, con l’autorità di impegnare il sito su azioni e date.
• Costituire il team: qualità, il responsabile di funzione di ciascuna osservazione e qualcuno che era presente durante l’ispezione.
• Individuare ogni osservazione con potenziale impatto sul prodotto. Se c’è un rischio per prodotto già distribuito, la valutazione del rischio sanitario e l’eventuale decisione di azione sul mercato seguono un proprio calendario, prima della risposta.
• Non congelare nulla prematuramente, ma mettere al sicuro tutte le registrazioni e i sistemi citati nelle osservazioni.

Giorni 3–7: stabilire la causa radice

• Condurre una vera analisi delle cause per ogni osservazione. «Errore umano» non è una causa radice: è il punto in cui l’indagine si è fermata.
• Cercare una causa sistemica comune tra le osservazioni. Più rilievi che indicano un unico sistema debole sono una storia più forte e più onesta di cinque correzioni scollegate – ed è esattamente ciò che cercano i revisori FDA.
• Determinare il perimetro: il rilievo va oltre il caso citato? Altri lotti, linee, prodotti, siti? Rispondere prima che lo chieda la FDA è la mossa più forte a vostra disposizione.
• Raccogliere le evidenze di quanto già corretto durante l’ispezione.

Giorni 8–12: costruire le azioni correttive e preventive

• Per ogni osservazione: correzione immediata, azione correttiva sulla causa radice, azione preventiva contro il ripetersi altrove.
• Assegnare a ogni azione un responsabile nominativo e una data realistica. Le date che mancherete sono peggio di date più lontane che rispetterete – la FDA verifica.
• Definire come e quando verrà verificata l’efficacia.
• Far passare le CAPA dal vostro QMS. Le azioni che esistono solo nella lettera di risposta e non nel sistema CAPA sono il rilievo della prossima ispezione.

Giorni 13–15: scrivere, rivedere, inviare

• Strutturare la risposta osservazione per osservazione, nell’ordine e con la numerazione del 483.
• Allegare le evidenze delle azioni completate – procedure revisionate, registrazioni di formazione, dati.
• Far leggere il testo a freddo a qualcuno non coinvolto e segnare ogni affermazione non supportata.
• Firmare a livello di alta direzione. È un impegno dell’organizzazione, non del reparto qualità.
• Inviare al district office, all’indirizzo indicato nel 483, e conservare la prova della data di invio.

Cosa deve contenere ogni sezione della risposta

Per ogni osservazione:

1. L’osservazione, riportata alla lettera.
2. Se siete d’accordo e, in caso contrario, le prove a sostegno.
3. Le correzioni immediate già effettuate, con evidenze.
4. La causa radice, con il metodo usato per individuarla.
5. Il perimetro dell’impatto – cos’altro è stato verificato e cosa è emerso.
6. Le azioni correttive e preventive, ciascuna con responsabile e data.
7. La verifica di efficacia – come saprete che ha funzionato e quando lo controllerete.
8. Lo stato – completata, in corso con data, o pianificata con data.

Gli errori che fanno degenerare un 483

Promettere date che non rispetterete. La FDA tiene traccia degli impegni. Una data mancata in una risposta è un problema di credibilità che sopravvive all’osservazione originale.

Correggere il caso, non il sistema. Se l’osservazione cita un documento non controllato e la vostra risposta mette sotto controllo quel solo documento, avete detto all’agenzia che il vostro controllo documentale resta difettoso.

Saltare la domanda sul perimetro. Un «riguarda anche altro?» senza risposta invita l’agenzia a pensare il peggio.

Difensività senza dati. Dissentire è legittimo. Dissentire senza prove fa pensare che il rilievo non sia stato compreso.

Silenzio su un’osservazione. Ogni punto numerato richiede una risposta, anche quelli che sembrano minori.

Azioni che non entrano mai nel QMS. Impegni presi in una lettera e seguiti in un foglio di calcolo non sono un sistema CAPA.

Dopo la risposta

Aspettatevi un seguito. L’agenzia può chiedere ulteriori informazioni, e un’ispezione successiva verificherà molto probabilmente gli impegni assunti. Tenete insieme e reperibili risposta, CAPA ed evidenze di efficacia – vi verranno chieste, forse da un altro ispettore che ha letto il fascicolo.

La parte scomoda

La maggior parte delle osservazioni 483 non sono scoperte. Sono cose che qualcuno nell’organizzazione sapeva già, aveva segnalato e non era riuscito a far finanziare – rilievi di audit interni chiusi senza un’azione reale, un trend di deviazioni che nessuno ha portato all’attenzione, una procedura che tutti sapevano non corrispondere più alla prassi.

È l’argomento a favore di una mock inspection fatta bene e per tempo: gli stessi rilievi, secondo i vostri tempi, senza il conto alla rovescia dei quindici giorni e senza il fascicolo.